Letra S, 8 de abril de 1997

El tratamiento de la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ha sufrido un cambio considerable en el último año y medio gracias a la aparición de nuevos medicamentos, entre los que destacan los inhibidores de la proteasa. Lo que hace marcadamente diferente a los inhibidores de proteasa, especialmente si se comparan con los que hasta antes de su aparición eran ampliamente utilizados (AZT, ddI, ddC), es su gran potencia como inhibidores de la replicación viral. Tan grande fue la expectación de la introducción de los inhibidores de proteasa, por la ansiada espera de un medicamento antiviral de gran potencia, que fue poca la atención que se le dio a varios aspectos en forma inicial tal y como a sus múltiples interacciones medicamentosas, y especialmente al desarrollo de resistencia, la cual puede limitar importantemente su uso. Esta historia parece una repetición de lo ocurrido con los antimicrobianos en la cual, tras la aparición de medicamentos altamente potentes, se ha observado el desarrollo de resistencia, efecto que a su vez ha ocasionado la necesidad de crear nuevas y mejores opciones terapéuticas. La diferencia es que estas nuevas opciones en VIH pueden tardar un tiempo considerable y por lo tanto debemos cuidar mucho el desarrollo de resistencia. Así, es necesario que utilicemos lo que ya hemos aprendido, primero de resistencia a análogos nucleósidos, y lo que inicialmente se ha encontrado en relación con los inhibidores de proteasa, para optimar el uso de estos últimos y prolongar su tiempo de vida terapéutica efectiva.

La resistencia a medicamentos antirretrovirales se define como el aumento en la capacidad de replicación viral en presencia del medicamento usado, es decir, la pérdida del efecto supresor inicialmente alcanzado. La resistencia en VIH se ha denominado con dos términos con significados diferentes. Resistencia fenotípica es aquella que evalúa el crecimiento del virus en presencia de diferentes concentraciones de medicamento y es muy similar a las pruebas de susceptibilidad que se realizan para bacterias. Se considera que un virus es resistente desde el punto de vista fenotípico cuando pierde cuatro o más veces la susceptibilidad que tenía antes de iniciar el tratamiento, y se considera alta resistencia cuando la pérdida es mayor de 100 veces. Es importante mencionar que para la realización del ensayo de resistencia fenotípica es necesario cultivar al VIH de los linfocitos del paciente, por lo cual esta prueba puede estar influenciada por los virus seleccionados en cultivo que no necesariamente son los más representativos del individuo infectado. Por otra parte, la resistencia genotípica se refiere a la detección de cambios (mutaciones) en el gene blanco del medicamento usado (transcriptasa reversa o proteasa) que se asocian a resistencia. La detección de estas mutaciones, sin embargo, no necesariamente implican desarrollo de resistencia en ausencia de un ensayo fenotípico, aun cuando son altamente sugestivos.

De cualquier manera que sea medida, la resistencia es, junto con los efectos tóxicos indeseables y las interacciones medicamentosas, una de las grandes limitantes en el uso de los medicamentos antirretrovirales. En cuanto a su significado clínico, es claro que el desarrollo de resistencia se asocia tanto en niños como en adultos con la progresión de la enfermedad, quedando sin embargo por dilucidar si en el evento de falla terapéutica es la única causa o es parte de una constelación de diferentes factores. Esta última opción es la más viable en vista del fenómeno denominado resistencia no medible, es decir, una falla en el tratamiento tanto clínico como por la carga viral que no está en relación con la resistencia genotípica o fenotípica. Este fenómeno pudiera deberse a métodos de medición deficientes (de poca sensibilidad) o a fenómenos poco entendidos como resistencia celular, mutaciones no conocidas y cambios asociados a la cantidad de expresión de enzimas, como ocurre con la proteasa durante el uso de inhibidores de la misma. Por otra parte, existen situaciones en las que a pesar de la presencia de virus resistentes, el efecto antiviral persiste. Esto puede deberse a que las concentraciones plasmáticas del medicamento son mayores que las que inhiben a cepas consideradas resistentes en el laboratorio (como ocurre con nevirapina), o que la capacidad de replicación de los virus resistentes es pobre (3TC) o que la combinación de dos medicamentos produce resistencia a uno pero bloquea la resistencia al otro, como es el caso de la combinación de 3TC y AZT, en que la resistencia a 3TC bloquea la aparición de mutantes resistentes al AZT. Esto, sin embargo, tendría como consecuencia final que el tratamiento trabajara como una monoterapia con AZT.

Resistencia a AZT
Poco después del inicio del tratamiento antiviral con retrovir (AZT) fue evidente que después de un año en promedio, el efecto positivo en los pacientes disminuía paulatinamente. Pronto se descubriría que esto se debía al desarrollo de resistencia del VIH a dicho medicamento. Varias características se asociaron al desarrollo de esta resistencia. La primera y más importante es la relación entre el inicio del tratamiento y el avance de la enfermedad. Entre más avanzado estuviera el proceso infeccioso, tanto desde el punto de vista clínico como laboratorial, más fácil se desarrollaba resistencia. Por otra parte se encontró que esta resistencia se debía a cambios puntuales (mutaciones) en la secuencia de la enzima transcriptasa reversa, que es el blanco de acción del AZT. Estos cambios, que aparecían tan temprano como seis meses después de iniciado el tratamiento, eran progresivos, es decir, inicialmente se presentaba resistencia con la aparición de una sola mutación para después incrementarse esta resistencia (alta resistencia) al sumarse hasta cinco mutaciones claramente identificadas en la enzima mencionada. Un aspecto interesante es que si bien los virus con una o dos mutaciones se replicaban más lentamente que aquellos sin mutaciones en las cinco posiciones mencionadas, al acumularse más mutaciones la capacidad replicativa del virus se incrementaba considerablemente hasta ser semejante a la capacidad de replicación encontrada antes del inicio del tratamiento, con la concomitante falla de éste y la progresión de la enfermedad. Tratando de encontrar una explicación a estos fenómenos, al conocerse más acerca de la replicación viral y en general de la forma en que la infección por VIH se desarrolla en un organismo, se encontró que la enzima que replica al virus (es decir, hace copia de su material genético) denominada transcriptasa reversa, es defectuosa y origina la producción de múltiples defectos (mutaciones), entre las que se encontraban aquellas asociadas a resistencia. A un promedio de 10 mil mutaciones nuevas por ciclo viral en un organismo, al paso del tiempo y entre más avanzada es la infección, existen más mutantes y por lo tanto se incrementa la posibilidad de que aparezcan aquellas relacionadas con la resistencia (hasta 100 mutaciones por día) y por ello el desarrollo de resistencia es más frecuente en etapas avanzadas de la infección. Sin importar la etapa de la infección, el uso de un medicamento cuya potencia no es suficiente para bloquear por completo la replicación viral origina la selección de variantes resistentes que se hacen aún más resistentes al seguirse replicando y acumulando mutaciones.

Otro aspecto de gran importancia, que surgió tras el uso de AZT y otros análogos nucleósidos, fue el de resistencia cruzada; es decir, las mutaciones que se producen bajo la selección de un tratamiento disminuyen también la efectividad de otro medicamento que pretendiera utilizarse subsecuentemente.

Tomando en cuenta todos estos hallazgos, se ha propuesto que el tratamiento debe de iniciarse temprano y ser lo más agresivo posible (en cuanto a supresión de la replicación viral), con objeto de evitar que el virus tenga más ciclos de replicación y que aparezcan variantes virales mas agresivas y desde luego más resistentes. Este acercamiento tiene asimismo la ventaja de limitar la destrucción y el deterioro del sistema inmune. Es claro que el uso de monoterapia, incluso con inhibidores de proteasa, no es lo suficientemente potente para suprimir la replicación viral y lograr los objetivos arriba mencionados. Sólo esquemas múltiples con blancos diferentes (la transcriptasa reversa y la proteasa) aparentemente pueden lograr este efecto, aunque se desconoce durante cuánto tiempo pueda mantenerse.

Resistencia a Inhibidores de Proteasa
Desde mediados de 1996 se encuentran disponibles en México los inhibidores de proteasa, saquinavir (Invirase), ritonavir (Norvir) e indinavir (Crixiván), y próximamente se dispondrá de nelfinavir. Estos medicamentos inhiben la proteasa, una enzima cuya tarea es la de romper en segmentos funcionales todas las proteínas virales que fueron producidas por la célula infectada en grandes segmentos. Al ser inhibida la proteasa, se producen viriones defectuosos que no son infectantes al no tener proteínas estructurales funcionales.

El uso de inhibidores de proteasa ha mostrado características especiales en cuanto al desarrollo de resistencia, algunas muy similares a lo descrito para AZT. La resistencia de estos medicamentos se desarrolla rápidamente cuando se utilizan como monoterapia o en terapia doble o incluso en un esquema triple que no es potentemente supresor de la replicación viral. Asimismo, las dosis inadecuadas, por debajo de las recomendadas, se asocian con el desarrollo de resistencia. Recientemente se ha reportado que cuando los inhibidores de la proteasa son utilizados aun en esquemas triples pero en pacientes con infecciones por VIH en estadios avanzados, la respuesta es mucho menos satisfactoria que en aquellos casos en que se utilizan más tempranamente, lo cual muy probablemente está relacionado con el desarrollo de resistencia. La resistencia a los inhibidores de proteasa en la mayor parte de los casos se desarrolla en forma secuencial con la aparición de varias mutaciones (dos o más), las cuales producen una unión defectuosa o temporalmente corta del medicamento a la proteasa, impidiendo el bloqueo de dicha enzima. Al igual que lo visto con el AZT, la adición de mutaciones mejora la capacidad replicativa de los virus. En el caso particular de los inhibidores de proteasa las mutaciones compensatorias fuera del gene de esta enzima, en la región viral codificadora de las proteínas de la nucleocápside viral (centro o núcleo viral --gag--), incrementan mucho la replicación viral. Estas mutaciones aparecen desde luego bajo un proceso de selección con el uso de inhibidores de proteasa; sin embargo, se ha visto que hasta 26 por ciento de los individuos infectados por VIH pueden presentar mutaciones asociadas a resistencia incluso previo al inicio del medicamento.

Es evidente que cuando los esquemas de tratamiento con inhibidores de proteasa no son ampliamente supresores de la replicación viral, ya sea por dosis inadecuada, intolerancia, inicio tardío o apego inadecuado (días de descanso), la resistencia a estos medicamentos se desarrolla paulatinamente. Por otra parte, cuando la carga viral se lleva a niveles no detectables por periodos prolongados con un potente tratamiento combinado, no es posible detectar mutantes resistentes, e incluso los virus que se llegan a encontrar en esos pacientes en forma de provirus (en linfocitos) a nivel de ganglios linfáticos, no llevan mutaciones de alta resistencia y son semejantes a los virus aislados antes del inicio de tratamiento.

En vista de que un grupo de pacientes por las razones anteriormente mencionadas, fallan al tratamiento combinado, debe de pensarse que en algún momento se puede requerir el cambio de uno a otro de los inhibidores de proteasa. Es en este contexto donde cobra importancia radical el desarrollo de resistencia cruzada. Se ha visto que indinavir (Crixiván) y ritonavir (Norvir) tienen un patrón muy similar de mutaciones asociadas a resistencia, encontrándose que las mutaciones de mayor peso son comunes a ambos medicamentos, lo que origina resistencia cruzada en 100 por ciento de los casos. Ante esto, no podrá cambiarse de uno a otro de estos medicamentos sin esperar que exista una falla rápida en la respuesta clínica y laboratorial. Además, aunque saquinavir (Invirase) presenta mutaciones comunes con los otros dos inhibidores de proteasa, las dos mutaciones predominantes no se encuentran muy presentes en los otros dos medicamentos. Por otra parte, aun cuando hasta 57 por ciento de los virus resistentes a saquinavir (Invirase) muestran resistencia cruzada a indinavir (Crixiván) esta resistencia es baja (cuatro veces por arriba de la basal). Nelfinavir tiene, de acuerdo con los primeros estudios, resistencia principalmente asociada a una sola mutación que no está presente con el uso de otros inhibidores de proteasa, por lo que se presume que no hay resistencia cruzada. Sin embargo, algunos reportes recientes contradicen estos resultados iniciales. De cualquier manera, de acuerdo con estos conceptos de resistencia cruzada, se ha recomendado el uso inicial de saquinavir (Invirase) o nelfinavir pensando que en caso de una posible falla terapéutica existe la opción de uso subsecuente de otro inhibidor de proteasa. Es importante considerar que esto no se ha demostrado claramente en un ensayo clínico. Se encuentra en este momento en desarrollo un estudio con terapia subsecuente de indinavir (Crixiván) en pacientes con más de un año de uso de saquinavir (Invirase).

Aun cuando poco se conoce del desarrollo de resistencia en esquemas con doble inhibidor de proteasa, se recomienda no utilizar medicamentos que compartan un patrón similar de resistencia genotípica como ritonavir (Norvir) e indinavir (Crixiván).

¿Cómo prevenir la resistencia?
De acuerdo con los hallazgos de resistencia descritos hasta el momento y con objeto únicamente de bloquearla o limitarla, se recomienda lo siguiente en el uso de antirretrovirales: a) iniciar un tratamiento temprano y agresivo de preferencia con un esquema triple, con el fin de limitar la diversidad genética y, desde luego, la aparición de mutantes resistentes; b) evitar tratamientos no supresivos que favorezcan la selección de mutantes tal y como ocurre con la monoterapia; c) evitar el uso en esquemas no supresivos, de medicamentos que desarrollan resistencia con una sola mutación como son 3TC, nevirapina; d) utilizar terapia convergente, es decir, tratando de bloquear dos blancos diferentes como la transcriptasa reversa y la proteasa (Recientemente el uso de medicamentos con un blanco celular como hidroxiurea ofrecen una opción más.); e) combinar medicamentos que no tengan patrones similares de resistencia; f) usar de preferencia medicamentos que no han sido utilizados previamente por el paciente. El antecedente de uso de un medicamento favorece la aparición de mutantes resistentes que emergen rápidamente al volverse a usar dicho medicamento; g) evitar terapias intermitentes; h) estimular el apego al tratamiento específicamente evitando disminución de dosis y supresión de algunas tomas; i) no realizar cambios en el tratamiento de acuerdo con ensayos de resistencia, y j) considerar los hallazgos de resistencia cruzada al momento de elegir el esquema inicial de tratamiento.

Investigador Titular.
Departamento de Infectología.
Instituto Nacional de Nutrición Salvador Zubirán.

Atender en casa a un paciente con sida al que hay que asistir en tareas tan simples como asearse o ir al baño resulta un evento simplemente abrumador. Y a pesar de que el riesgo de infección es mínimo, persiste el miedo. Las siguientes líneas son algunas recomendaciones preventivas en el manejo de familiares con VIH/sida.

El paciente con sida no tiene porque ser aislado del resto de la familia, puede comer en el mismo plato, ir al mismo baño e incluso dormir en la misma cama (evitando las relaciones sexuales desprotegidas). Si el paciente tiene heridas o úlceras en la piel deben utilizarse guantes de plástico o látex para asearlo, también se recomienda su uso en el caso de que haya que utilizar pañales, los cuales deben colocarse en un recipiente al que se le añada cloro durante 30 minutos antes de desecharse, sobre todo si el paciente tiene diarrea. Si se utiliza material punzocortante (agujas u hojas de bisturí), éste debe ser desechado en un recipiente especialmente utilizado para este propósito, bien identificado con etiquetas, y de preferencia incinerarlo después. Debe evitarse en lo posible la maniobra de tapar las agujas, pues en este movimiento ocurre la mayor parte de los accidentes laborales. No es recomendable compartir objetos como rastrillos o cepillos de dientes por la probabilidad de infección, si existe sangre del paciente en dichos objetos.

Si se tiene contacto de piel sana con orina, excremento y sobre todo sangre del paciente, basta con lavarse con agua y jabón y después pasar por la parte afectada mertiolate que ya no se debe enjuagar. Aunque el riesgo de transmisión es sumamente bajo, debe consultarse al médico si existe contacto de sangre contaminada con ojos o con piel úlcerada o herida, también si existen picaduras o cortadas con material utilizado previamente con el paciente. Existen diversos esquemas de antivirales que se recomiendan en cada caso, la terapia dura un mes pero la elección de los medicamentos debe ser individualizada para cada situación; independientemente del esquema, ésta debe iniciarse no más de cuatro horas después de ocurrido el accidente.

Médico internista adjunto a la clínica de sida del Hospital General de Zona Gabriel Mancera.