Lunes en
la Ciencia, 27 de noviembre del 2000
Tras la pista de los secretos del cerebro
Los premios Nobel de Fisiología y Medicina de
2000
Miguel Pérez de la Mora
Desde los años 70, el Karolinska Institutet de
Estocolmo, Suecia, y el Instituto de Fisiología Celular de la
Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) tienen un
convenio de colaboración que ha propiciado que el doctor Miguel
Pérez de la Mora trabaje en dicha institución sueca,
como gästforskare (investigador huésped), en
diversas ocasiones. Particularmente desde 1980, cada año,
Pérez de la Mora pasa un mes en el Departamento de
Neurociencias del Instituto Karolinska, donde ha tenido la oportunidad
de conocer de cerca el trabajo del sueco Arvid Carlsson; por ese
motivo hemos considerado al investigador mexicano como la persona
idónea para escribir un artículo que sitúe, en un
contexto apropiado, la importancia de los premios Nobel de
Fisiología y Medicina del año 2000.
El amor, el odio, la actividad sexual, el apetito, las
sensaciones o el movimiento son tan sólo algunas pocas de
nuestras expresiones corporales o espirituales más
íntimas y características que son en última
instancia originadas y/o coordinadas y reguladas por nuestro
cerebro.
La muerte ocurre cuando nuestro cerebro deja de funcionar
y cesa de ejercer su papel regidor sobre todos aquellos rasgos
distintivos que nos identifican como personas. Para realizar tan
formidable tarea, el cerebro cuenta con más de 100 billones de
células nerviosas denominadas neuronas, provistas de fibras con
las que se comunican y reciben información de otras
células de la misma estirpe y numerosas células
auxiliares que dan soporte y les proporcionan substancias
básicas para su funcionamiento, así como mecanismos para
eliminar substancias tóxicas producidas en el curso de su
funcionamiento.
Mediante sus fibras dichas neuronas se conectan entre
sí en forma tal que una neurona puede transmitir mensajes a
cientos o miles de otras neuronas y recibir a su vez otros tantos
mensajes. De la organización temporal y espacial de dichos
mensajes dependen en última instancia las distintas
manifestaciones del cerebro. Tales mensajes se transmiten de una
neurona a otra, mediante substancias neurotransmisoras liberadas por
la neurona que envía el mensaje, en sitios especiales de
contacto denominados sinapsis, que poseen un elemento
presináptico que libera el neurotransmisor uno
postsináptico que lo recibe y un espacio sináptico entre
ellos. El neurotransmisor, tras actuar sobre proteínas
receptoras en la superficie de la neurona que recibe el mensaje,
(postsináptica) da lugar en esta última a la apertura de
canales iónicos responsables de la conducción del
impulso nervioso (transmisión sináptico rápida) o
a un proceso de transducción, a través del cual la
señal eléctrica que viaja en las fibras de la neurona se
convierte (transduce) en señales químicas que originan
una cascada de eventos químicos (transmisión
sináptica lenta) que resultan en la modificación de la
actividad de enzimas (proteínas que hacen posible las
reacciones químicas dentro de la neurona), en la apertura de
canales iónicos o en cambios en la expresión de su
material genético y que hacen que esta neurona se comunique con
más o menos facilidad con las neuronas con las que establece
contacto.
Los espías del cerebro
El Comité Nobel del Instituto Karolinska de Suecia
decidió otorgar el premio Nobel de Fisiología y Medicina
correspondiente al año 2000 a los doctores Arvid Carlsson, Paul
Greengard y Eric Kanderk, distinguidos investigadores que realizaron
descubrimientos pioneros en torno a la transducción de
señales en el sistema nervioso, dado que de acuerdo con el
mensaje dirigido a la prensa por el citado comité sus
"descubrimientos han sido cruciales para el entendimiento de la
función normal del cerebro, y de cómo las alteraciones
en esta transducción de señales pueden dar lugar a
enfermedades neurológicas y psiquiátricas".
La magia de la dopamina
La labor de los galardonados puede resumirse en lo
siguiente: Arvid Carlsson, profesor del Departamento de
Farmacología de la Universidad de Gotemburgo, es Suecia, en uno
de los grandes maestros de la prestigiada escuela sueca de
neurociencias, a quien debemos una parte sustancial de nuestro
conocimiento en torno al funcionamiento del cerebro y que es
responsable ,entre otras importantes aportaciones, de numerosos
descubrimientos en relación a un grupo de sustancias
neurotransmisoras lentas denominadas catecolaminas (dopamina,
noradrenalina y adrenalina) e indolaminas (serotonina).
A Carlsson le corresponde el mérito de haber
colocado al final de la década de los 50 a la dopamina en el
sitial de neurotransmisor, pues en esa época se le consideraba
un precursor en el camino de formación de la noradrenalina,
aceptada entonces como la única catecolamina
neurotransmisora. Valiéndose de metodología
analítica que él mismo diseñó pudo
demostrar que la dopamina se encontraba concentrada en parejas
cerebrales distintas a aquellas en las que se concentraba la
noradrenalina. Más aún, sus estudios dieron a la
dopamina un papel importante en el control del movimiento, pues
demostró que su disminución experimental en ciertas
áreas, como los llamados ganglios basales, provocan un estado
de inmovilidad similar al que se observaba en la enfermedad de
Parkinson, que desaparecía cuando se administraba a los
animales L-dopa, un precursor de la dopamina y cuya
administración ųCarlsson mismo demostróų
normaliza los niveles de dopamina en el cerebro.
Tales hallazgos, junto con la observación de
Hornykiewiks de la existencia de niveles bajos de dopamina en el
núcleo caudado de pacientes con enfermedad de Parkinson y el
descubrimiento de Dhalstrom y Fuxe de que la dopamina encontrada por
Carlsson en el núcleo caudado se encontraba en las fibras y
terminales de las neuronas, cuya degeneración provoca la
enfermedad de Parkinson, llevó al desarrollo formal de la
terapéutica más eficaz que en la actualidad existe para
tratar esta enfermedad: la administración de L-dopa.
Adicionalmente, los estudios de Arvid Carlsson
permitieron señalar que las drogas utilizadas en el control de
los trastornos mentales del tipo de la esquizofrenia ejercen su
acción bloqueando a los receptores de la dopamina, dando lugar
así a la hipótesis, más admitida en la
actualidad, que señala que en la esquizofrenia existe un
incremento de la transmisión sináptica mediada por la
dopamina en algunas regiones del cerebro.
Otros importantes descubrimientos de Carlsson han
contribuido al desarrollo de la más reciente generación
de drogas antidepresivas y han aportado observaciones que nos permiten
entender cómo se libera la dopamina en sus sinapsis.
Neurotransmisores lentos
Paul Greengard,
profesor en la Universidad Rockeffeller, en Nueva York,
contribuyó a mostrar cómo la dopamina ejerce sus efectos
como un neurotransmisor lento. En efecto, los esfuerzos de Greengard
pusieron en evidencia que tras la liberación
presináptica de dopamina y de su acción sobre sus
receptores postsinápticos se producía un aumento del
ácido adenílico cíclico, conocido también
por su abreviatura en inglés como AMP cíclico. Paul
Greengard demostró además que el AMP cíclico
producido dentro de la neurona postsináptica se comporta como
un segundo mensajero, pues dentro de la neurona postsináptica
transmitía las instrucciones de la dopamina liberada como
primer mensajero por la neurona presináptioca, y puso en
evidencia que, vía la activación de una enzima
denominada Protein cinasa A, que poseía la capacidad de pegar
grupos fosfato (fosforilación) a ciertas proteinas "clave", se
regulaba una gran cantidad de procesos celulares por espacio de
minutos u horas, haciendo que la excitabilidad de la neurona
postsináptica se afectara y modificara por consiguiente su
capacidad para transmitir su mensaje a otras neuronas. Más
aún, Greengard demostró que la dopamina y otros
neurotransmisores lentos eran capaces de influenciar proteínas
tales como la DARP-32 con capacidad de influir, a través de
procesos fosforilantes y desfosforilantes, sobre el estado funcional
de varios tipos de canales iónicos y de alterar la
transmisión sináotica rápida en algunas
sinapsis. En suma, el trabajo de Paul Greengard en torno a la
fosforilación y desfosforilación de proteínas ha
permitido entender el mecanismo de la acción de
neurotransmisores lentos del tipo de la dopamina, así como el
de varias drogas que afectan específicamente la
fosforilación de proteínas en diferentes
neuronas.
Memoria y aprendizaje
Eric Kandel, miembro del Centro de Neurobiología y
Conducta de la Universidad Columba, de Nueva York, fue premiado por
descubrimientos que mostraron como cambios fosforilantes y
desfosforilantes a nivel sináptico son capaces de afectar la
eficiencia de las sinapsis durante los procesos de memoria y
aprendizaje.
Mediante una serie de experimentos en un molusco marino
del género aplystia, Eric Kandel demostró que
cierto tipo de estímulos eran capaces de incrementar un reflejo
que protegía las branquias del molusco y que tal reflejo
podía usarse como un modelo animal para el estudio del proceso
de aprendizaje, pues el incremento en dicho reflejo podía
permanecer por días o semanas. Mostró además que
dicho incremento reflejo ocurría a consecuencia de una
amplificación de la actividad sináptica a nivel de la
sinapsis que conecta a las neuronas sensoriales que reciben el
estímulo y las neuronas motoras que activan a los
músculos que protegen las branquias del molusco.
Los estudios de Kandel mostraron también que los
procesos de fosforilación y desfosforilación
descubiertos por Paul Greengard formaban parte del mecanismo
íntimo del aprendizaje y de la memoria, pues observó que
un estímulo débil que originaba en el molusco una
memoria de corta duración daba lugar a un incremento en la
cantidad de neurotransmisor liberado, surgido a consecuencia de un
cambio en el estado de fosforilación de ciertos canales
iónicos. Mostró, asimismo, que un estímulo de
mayor intensidad y duración incrementaba la cantidad de AMP
cíclico producido, induciendo cambios fosforilantes y
desfosforilantes capaces de afectar la expresión génica
y de favorecer la aparición de nuevas proteínas.
Tales proteínas, mostró Kandel, afectaban
la forma y tamaño de las sinapsis explicando su eficiencia
trasmisora y el incremento en la duración de la memoria que se
observa en estas condiciones.
Kandel mostró asimismo, que lo descubierto en la
aplysia es aplicable a los mamíferos y muy probablemente
a los humanos, en donde el aprendizaje involucraría
también un incremento en la eficiencia transmisora de ciertas
sinapsis y el almacenamiento a largo plazo de lo aprendido. El trabajo
de Kandel señala el camino a lo largo del cual podría
buscar una mejoría de nuestra memoria y un remedio para
aquellos individuos que sufren algún tipo de demencia.
Felicitamos al Comité Nobel del Instituto
Karolinska por su atinada elección y nos unimos al merecido
reconocimiento que se hace a la labor pionera de tan distinguidos
científicos.
[email protected]
Guía de términos
Neurotransmisor: Cada una de las sustancias que
median la transmisión del impulso nervioso, provocan respuesta
en la musculatura lisa y estriada, glándulas, y neuronas
postsimpáticas.
Transducción: Mecanismo mediante el cual
los receptores celulares de membranas unen factores extracelulares y
conducen a la activación de proteínas.
Receptor: Organización molecular con
distinto grado de complejidad, localizada en la membrana o en el
interior de la célula, cuya interacción con entidades
fisiológicas variadas (neurotransmisores, hormonas, toxinas,
medicamentos, etc.) inicia los mecanismos celulares de respuesta
correspondientes.
Proceso fosforilante y desfosforilante:
Añadir o quitar un fosfato a la estructura química de
las proteínas de las sinapsis.
Neurotransmisores lentos:
Catecolamina (dopamina, noradrenalina, y
adrenalina)
Indolaminas (Serotonina)
L-dopa: Molécula precursora que se
convierte en dopamina en el cerebro.
Ganglios basales: Estructura formada por un
conjunto de cuerpos celulares de neuronas.
Canales iónicos: Responsables de la
conducción del impulso nervioso
Sinapsis: Zona en la que las neuronas se contactan
unas con otras, para la transmisión de
información. (Vocablo procedente del griego que significa
unión).
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