Cuauhtémoc Valdiosera

El proteoma humano y la era posgenómica

E L TERMINO PROTEOMA fue acuñado por Mark Wilkins, de Proteome Systems, en Sydney, Australia, para designar la totalidad de proteínas codificadas por un genoma, aunque el término ha ido perdiendo el contexto general y se ha restringido a designar al conjunto de proteínas que expresa determinado tipo celular en determinado momento.

De este modo, el término proteoma ha pasado de ser un concepto difuso y abstracto a ser un término funcional asociado a una realidad material. Así pues, la proteómica es el estudio en gran escala de las proteínas, habitualmente por medio de métodos bioquímicos.

La palabra proteómica ha sido asociada tradicionalmente a la separación de un gran número de proteínas de determinado organismo o tipo celular en un gel bidimensional de poliacrilamida. En este sentido, la proteómica tiene sus orígenes a finales de los años setenta con el desarrollo, de forma independiente por O'Farrell y por Klose, de la electroforesis bidimensional de proteínas, la técnica de separación de proteínas de más alta resolución jamás desarrollada. No obstante, la ausencia de una técnica equivalente a la reacción en cadena de la polimerasa y la enorme heterogeneidad bioquímica de las proteínas hacían de estas moléculas objetos de estudio tan codiciados como inaccesibles.

Cuando, a partir de los años noventas, las técnicas de espectrometría de masas de biomoléculas se impusieron como potentísimas herramientas analíticas, junto con la creciente proliferación de secuencias en las bases de datos moleculares, buena parte de las constricciones técnicas que vedaban el camino hacia el proteoma empezaron a desvanecerse: estaba naciendo una nueva era de genómica funcional.

Actualmente el término proteómica cubre gran parte, si no la totalidad, del análisis funcional de los productos génicos (genómica funcional), desde la localización en gran escala o la monitorización de la expresión de miles de proteínas simultáneamente.

El término proteoma apareció a mediados de los años noventa y designa el conjunto de proteínas potencialmente expresadas por un genoma determinado. El tema fue rápidamente absorbido por la comunidad académica como una de las vertientes de la etapa pos-genómica. La utilización de los términos relacionados con el tema crecieron rápidamente en Medline, principal banco de datos en las investigaciones biomédicas.

Mientras el genoma de un organismo permanece relativamente estable a lo largo de su vida, el proteoma es extremadamente dinámico y variable. Todas las células de un organismo, excepto los óvulos y los espermatozoides, tienen rigurosamente el mismo genoma, pero presentan formas, funciones y características totalmente diferentes.

El estudio del proteoma tiene implicaciones directas en varios campos de la biología y de la biotecnología. En primer lugar, significa la oportunidad de develar los intrincados caminos metabólicos que tienen lugar en las células, lo que generará un conocimiento sin precedente en la biología celular. Tal conocimiento hará posible identificar nuevos blancos farmacológicos específicos, relacionados, por ejemplo, con determinada etapa del desarrollo de una célula cancerosa.

A pesar de lo novedoso del tema, varios grupos de investigación en todo el mundo utilizan ya el abordaje proteómico en sus estudios. En medicina, por ejemplo, se han descrito numerosas aplicaciones. Se llevaron adelante innumerables estudios proteómicos en la caracterización del cáncer, en enfermedades neurológicas -como el mal de Alzheimer-, infecciosas y cardiacas, o en la caracterización de agentes infecciosos, como Bacillus anthracis (ántrax) y Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis).

Además, se han utilizado estudios proteómicos para la búsqueda de nuevas moléculas bioactivas en venenos animales, en extractos naturales y en el desarrollo de nuevas drogas terapéuticas.

Esta investigación abrirá los secretos de la vida. El genoma humano era solamente el informe especial del principio.

El aviso de la terminación del primer bosquejo del proyecto humano del genoma fue tratado como una revolución científica, tan significativa como el primer paso del hombre en la Luna. Fue un logro masivo, pero, comparado a poner a un hombre en la Luna, no desarrolló ninguna nueva tecnología; así, el descubrimiento anterior de la hélice doble del ADN fue la clave, pero el genoma humano todavía no ha llevado a ninguna nueva penetración fundamental. Y, a diferencia de la penicilina, el genoma todavía no ha salvado una sola vida. Todo lo que proporciona es una cadena larga de diagramas binarios, por lo demás poco informativa. El genoma humano es el umbral de un proyecto más ambicioso: el proteoma humano. Nuestra secuencia del ADN es el código genético, pero la dinámica de la vida son las proteínas.

Las proteínas son el nivel siguiente por encima de los genes. Son los bloques del edificio de las máquinas celulares que extraen energía del alimento, contraen los músculos, permiten ver, oír o sentir, que lata el corazón; estimulan el mecanismo impulsor del sexo o del pensamiento. Son los nanites de la naturaleza, dirigiendo en la escala de los átomos y las moléculas.

Hasta ahora, el desarrollo de casi todos los fármacos se ha fundado en el crudo sistema del ensayo y error: los millares de productos químicos se prueban para descubrir cuál es su fuerza interactiva con las máquinas moleculares para corregir sus defectos. Para superar esto, es necesario entender cada proteína, o sea el funcionamiento del proteoma. humano. Aunque el esqueleto del proteoma está allí en el genoma -cada gen codifica para una proteína-, su plegamiento y doblamiento es aún un misterio.

Luego de descifrar el genoma humano (que es el que brinda las instrucciones a las proteínas) para completar la investigación, es necesario analizar las proteínas, que son las que realizan el trabajo final.

Así como el genoma, el conjunto de todas las proteínas que intervienen en los procesos biológicos se conoce como proteoma y es propio de cada especie, aun cuando una especie más evolucionada presenta un porcentaje significante de coincidencias en su proteoma con otra que lo precede en la escala evolutiva.

El análisis del proteoma es más complejo, ya que no tiene sólo cuatro variedades, como los ácidos nucleicos del genoma (adenina, timina, citosina, guanina), sino que las proteínas están construidas con 20 aminoácidos diferentes, por lo que la combinación es mayor.

Además la proteína tiene un elemento que no son sólo los aminoácidos que la constituyen, sino también su disposición tridimensional, lo cual no es igual a la disposición de doble hélice acotada que tienen los pares de bases del genoma.

Los procesos de cristalografía de rayos X, el uso de sincrotrones, la resonancia magnética nuclear y la bioinformática son las actuales herramientas para esta hercúlea tarea.

Ya se ha logrado identificar módulos integrantes de proteínas llamados dominios, que serían comunes a varias proteínas, algo así como los átomos y las moléculas.

Los átomos forman moléculas y a su vez las moléculas forman varios tipos de cuerpos diferentes. Algo similar sucede con los aminoácidos, que se agrupan en dominios y éstos forman parte constitutiva de varias proteínas.

De ese modo, el objetivo será identificar la mayor cantidad de dominios presentes en el proteoma y luego la forma de combinación para constituir determinada proteína.

Ya existen estudios que indican que el número de proteínas por gen es en promedio de una a dos proteínas por gen en las bacterias, tres en las levaduras y entre tres y más de seis en los seres humanos, con lo que el organismo humano puede contener más de 500 mil proteínas distintas.

Conocer el proteoma de un organismo es tener una imagen dinámica de todas las proteínas expresadas por ese organismo, en un momento dado y bajo determinadas condiciones concretas de tiempo y ambiente. Las células expresan varios miles de proteínas diferentes y cada una puede experimentar numerosas modificaciones en respuesta a microambientes diferentes.

La genética trata de los mecanismos de la herencia, que se expresan a través de los genes. La genómica, precisamente, trata de conocer la naturaleza íntima de los genes y su funcionamiento. Sus logros están y estarán, en gran parte, íntimamente ligados a los del proyecto genoma humano, con la identificación y secuenciación de nuestros alrededor de 40 mil genes, lo que sin duda repercutirá muy favorablemente en numerosas facetas relacionadas con nuestra vida, ambiente, bienestar, salud o enfermedades.