■ Es una pista que permitirá avanzar en algo de lo que no se sabía nada: Martínez Palomo

Mexicanos asocian el virus de la varicela-zoster a la esclerosis múltiple

■ Hay que esperar que sea confirmado por otros científicos y en otras latitudes, explica en entrevista

■ Se detectan grandes concentraciones en la etapa de brote de la enfermedad, precisa

Javier Flores

Investigadores mexicanos encontraron la pieza que ambicionaban numerosos grupos científicos en el mundo, con lo que aportan la pista más clara para explicar el origen de una enfermedad neurológica que tiene efectos devastadores: la esclerosis múltiple. El trabajo, firmado por Julio Sotelo, Adolfo Martínez Palomo, Graciela Ordóñez y Benjamín Pineda, fue publicado en marzo de este año en Annals of Neurology y mereció el editorial de la prestigiada revista. El estudio muestra la presencia del virus varicela-zoster asociado a una de las fases de la enfermedad. En una conversación con La Jornada, uno de los protagonistas de lo que puede ser uno de los mayores logros de la ciencia y la medicina mexicanas, Adolfo Martínez Palomo, se refiere a este hallazgo:

–Encontrar las causas de una enfermedad ha sido siempre uno de los mayores retos para la medicina. ¿Qué puede decir de lo que esto representa en el caso de la esclerosis múltiple?

–La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica más importante en jóvenes de entre 20 y 40 años. Se presenta sobre todo en países desarrollados y, curiosamente, a medida que uno se desplaza del norte hacia el ecuador, se va haciendo menos frecuente. Prácticamente a todo lo relacionado con esta patología se le puede poner el mote de “no se sabe”. Se ignoran muchas cosas, como por qué afecta a los jóvenes o por qué ocurre más en las mujeres, pero el hecho es que se trata de una enfermedad muy grave porque produce lesiones irreversibles al sistema nervioso en forma de múltiples placas, de ahí el nombre de esclerosis múltiple.

Síntomas

El científico precisó: “En la mayor parte de los pacientes cursa con brotes, es decir, el paciente comienza a manifestar alteraciones en el sistema nervioso como trastornos oculares, visión doble o pérdida de la visión, trastornos en la marcha, en la sensibilidad, en la micción o en el tubo digestivo. Además, casi siempre se acompaña de debilidad, cansancio y depresión. Estos brotes duran algunos días, o unas semanas, y después viene un periodo de eclipse (fase de remisión), en el cual ya no hay más manifestaciones, pero quedan secuelas; luego viene un brote más y aparecen lesiones en otras áreas del cerebro y correspondientemente los nuevos síntomas, dependiendo de la localización de las nuevas lesiones. Después viene otra vez una fase de eclipse y así hasta que, al cabo de los años, hay un debilitamiento y una invalidez neurológica progresivas, y una buena proporción de los enfermos terminan en silla de ruedas al cabo de 15 o 20 años”.

–Antes de este trabajo ¿cuáles eran las explicaciones sobre el origen de la esclerosis múltiple?

–Es uno de los padecimientos que han sido más estudiados. Por el hecho mismo de que es frecuente en países ricos, ha habido mucho interés en el estudio de esta enfermedad de gran número de laboratorios y grupos de investigación. En 1946 se estableció la primera sociedad de esclerosis múltiple, y 60 años después todavía no se ha contestado prácticamente ninguna de las preguntas importantes relacionadas con el origen, el tratamiento o la prevención. Algo que me llama la atención es que desde hace muchos años se decía en los medios académicos: “Si quieres ser investigador y arruinar tu carrera, estudia esclerosis múltiple”, porque realmente existen centenares de publicaciones sobre este tema, pero no hay una sola que dé una pista más o menos segura sobre sus causas.

“Puede hablarse en términos generales de dos hipótesis. Una que involucra factores externos, fundamentalmente una infección viral; en este caso se han postulado hasta 12 virus diferentes. Se han realizado todo tipo de pruebas para buscar la relación de la esclerosis múltiple con algún virus, pero hasta ahora no se había podido demostrar que existiera una relación segura. También se han planteado factores intrínsecos, que serían fundamentalmente dos. Uno es la susceptibilidad genética, pero a pesar que se han realizado avances muy importantes en el estudio del genoma en los enfermos, todavía no hay nada definitivo. Y el otro es que se trata de una enfermedad autoinmune, pero hasta ahí ha quedado todo, como hipótesis, como posibilidades. Creo que la importancia de nuestro hallazgo no es que se haya resuelto la causa de la esclerosis múltiple ni mucho menos, pero hemos encontrado ‘la hebra de la madeja’, el hilo que permite empezar a desenredar algo que estaba totalmente cerrado y sobre lo que no se sabía prácticamente nada.

Exploración del líquido cefalorraquídeo

Señaló: “El doctor Julio Sotelo, con quien colaboro, lleva muchos años trabajando en este tema. Él contaba con pruebas bioquímicas en sangre periférica que sugerían que había una infección viral asociada a los brotes de esclerosis múltiple. Pero cuando se le ocurrió explorar por técnicas de biología molecular el líquido cefalorraquídeo, encontró que las concentraciones de las huellas del virus eran muy altas cuando estaba el paciente en la fase de brote. Informalmente, en una comida nos dijimos: ¿y por qué no buscamos los virus?

“Y, ¡oh, sorpresa!, las 19 muestras que he visto hasta ahora tienen gran cantidad de virus. Tanto es así, que a pesar de que se trata de pequeñas fracciones de volumen (microlitros), vemos al microscopio electrónico una enorme cantidad de virus, siempre en la fase de brote. Cuando hemos examinado un número igual de pacientes que están en la fase de remisión, prácticamente no hay virus y, por supuesto, en nuestro grupo control, formado por pacientes que tienen diferentes lesiones en el sistema nervioso, pero no esclerosis, no hemos encontrado virus.

“Creo que lo importante de esto consiste en haber encontrado algo seguro, asociado, comprobado por biología molecular, pero también visualizando el virus completo. Las técnicas moleculares lo que nos decían es que en algún momento se estaba multiplicando un virus; lo que no se sabía es que el virus completo estaba en grandes cantidades en el líquido cefalorraquídeo.

“Lo increíble es que, después de cuando menos 50 años de investigación sólida sobre esclerosis múltiple, a nadie se le había ocurrido buscar el virus en el líquido cefalorraquídeo. De hecho, la persona que escribió el editorial en el mismo número de la revista (Donald H. Gilden) hizo un estudio de microscopía electrónica hace 30 años, pero lo realizó en el cerebro, buscando algún virus en las placas que produce la esclerosis, y lo que pasa es que ya había pasado toda la lesión.

“La enfermedad tiene tres fases: la primera es inflamación, la segunda consiste en la desmielinización (pérdida de las células que envuelven a las neuronas), que es muy importante, ya que deja de funcionar alguna área del cerebro, pues ya no puede transmitirse información en los circuitos nerviosos, y la tercera fase es la esclerosis en forma de cicatrices. Esto ocurre en el cerebro en forma totalmente irregular y no se puede predecir cuándo va a suceder la siguiente lesión. Es algo que no se puede entender, por qué es irregular, por qué ocurre en brotes, por qué es una enfermedad segmentaria y no afecta a todo el sistema nervioso y qué es lo que provoca la desmielinización, que a final de cuentas es la lesión fundamental en la esclerosis múltiple.”

Biología molecular

–¿Cómo sabemos que el virus que se encuentra en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes es el de la varicela? ¿Es por la morfología?

–La morfología lo único que nos puede decir es que es un virus herpes, pero puede ser cualquier tipo de virus herpes. La morfología lo que nos da son datos como las dimensiones y las características de los elementos que lo constituyen, pero morfológicamente, en términos generales, no puede aseverarse que es el virus de la varicela. Para ello habría que hacer análisis del corte de los virus a una resolución muy grande, para lo cual necesitaríamos un microscopio electrónico de mayor resolución. Pero justamente ésta es la importancia de complementarse con la biología molecular porque ésta sí distingue qué tipo de virus herpes es. La morfología dice que es un virus herpes, y como tal lo consignamos en el artículo y lo aceptaron perfectamente los revisores, y, complementado con la biología molecular, permite asegurar que es el virus de la varicela.

–Como lo señalaba, se ha tomado el hilo de una madeja muy complicada, porque la presencia del virus y su identificación no prueban directamente que sea el causante de la enfermedad.

–Eso quería aclararlo perfectamente: lo que tenemos ahora es una pista. Pero de tener una infección por un virus como el de la varicela a explicar un proceso de desmielinización localizado, progresivo, etcétera, todavía falta mucho. Lo que ocurre en la patogenia de esta enfermedad es algo muy difícil de entender, pero bueno, tenemos una pista, que hasta ahora, si se revisan los libros de texto o cualquier artículo de ciencia, nada más se enumeran las posibilidades y ahí quedaba todo. Por eso el editorial de la revista hace una exhortación a todos los investigadores para que tomen esta pista y se avance por ahí.

–Una de las primeras cosas que habría que esperar sería la confirmación del hallazgo por otros grupos.

–Por supuesto; lo primero que ocurre, como todo en ciencia, es que otros vuelvan a encontrar el virus en pacientes con esclerosis múltiple en la fase de brotes. Esto es lo primero que debe ocurrir en los próximos meses. Pero no estamos sentados en nuestros laureles, estamos realizando muchos más exámenes. Esta semana, por ejemplo, tengo que estudiar 25 muestras de otros pacientes. Pero lo primero es que esto se encuentre en otras latitudes.

–¿Existen modelos experimentales en los cuales se pudiera inducir la enfermedad administrando de este tipo de virus?

–Hay algunos modelos, pero no son los adecuados. Lo ideal es que existiera un modelo en algún animal de experimentación, en el que el virus de la varicela produjera esta esclerosis múltiple, pero no existe. Hay algunos modelos en ratones en los que cierto tipo de virus produce algunas lesiones desmielinizantes. Pero éste es otro de los problemas de la esclerosis múltiple: en la medida en que no se tiene un modelo adecuado, difícilmente se puede avanzar hasta buscar un tratamiento y medidas de prevención más adecuadas.

“Pero, independientemente de que no se tenga una idea clara de las causas ni sobre la progresión de la enfermedad, hay que enfatizar que ha habido avances notables en la imagenología. Ahora se puede ver con todo cuidado cómo evolucionan las lesiones, gracias a métodos como la tomografía computarizada o la tomografía por emisión de positrones. También han ocurrido avances en tratar de disminuir algunas de las molestias en los pacientes, en la definición de programas para rehabilitar algunas de las lesiones que se producen. No podemos decir que no hay nada, que no se ha avanzado. Había un dicho en los medios clínicos estadunidenses y europeos que decía: ‘En la esclerosis múltiple, el médico llega, la diagnostica y adiós’. Eso ya no es cierto. Ha habido avances; desgraciadamente no hay en este momento una cura, la mayor parte de los pacientes continúan evolucionando hacia una invalidez progresiva.”

–Esto producirá una explosión de trabajos experimentales a escala internacional, pero, en el caso del grupo de ustedes ¿qué es lo que viene?

–En primer lugar, continuar el estudio con más pacientes; nunca serán suficientes. Hasta ahora hemos visto 20, hemos revisado como 40 controles, pero esto tiene que seguir aumentando. Tenemos que estudiar otras formas de la enfermedad que no son las clásicas que van en brote, y en eso estamos trabajando ahora activamente. También me interesa la parte de la microscopía electrónica: utilizar técnicas modernas de criomicroscopía mediante las cuales se puede estudiar la morfología del virus con enorme precisión, y eso posiblemente lo podamos hacer en el futuro próximo.

Martínez Palomo agregó: “Empecé mi carrera hace 40 años buscando virus por medio de la microscopía electrónica, en el Instituto del Cáncer de Francia, y es para mí curioso cómo ahora, que mi carrera científica está muy avanzada, vuelvo otra vez a los virus. No es fácil de ninguna manera. No es por alabar lo que hago, pero es relativamente complicado trabajar a 40 mil aumentos y entre las muchas cosas que se pueden ver, entre las muchas basuras que aparecen en el microscopio electrónico, poder detectar los virus y estar seguros de que son virus. No es simplemente cuestión de meter una rejilla al microscopio electrónico y resolverlo. Se requiere tener gran experiencia en la detección de virus para este estudio y, en mi caso, tuve la suerte de haber trabajado 40 años en microscopía electrónica y tener experiencia en el estudio de los virus”.

Franco acceso al sistema nervioso central

–Volviendo a un punto que tocaba hace un momento, ustedes toman una muestra de líquido cefalorraquídeo y encuentran una alta concentración de los virus ¿Esto habla de un proceso infeccioso masivo?

–Eso es lo que nos llama la atención. Los virus, como se sabe, se tienen que multiplicar dentro de células; no sabemos en que células se están reproduciendo y cuando el virus se multiplica las células mueren, produciendo lesiones en células que están dando toda su maquinaria enzimática para formar estos virus. De este modo está ocurriendo una lesión, pero, ¿dónde está la lesión? No lo sabemos. ¿Son los oligodendrocitos, son otros tipos de células en el sistema nervioso? No se sabe. Ésta es una de las pocas enfermedades en las que se rompe la barrera hematoencefálica, el virus tiene acceso franco al sistema nervioso central.

–¿La infección se adquiere, se detecta en sangre y luego pasa al sistema nervioso central?

–No sabemos cómo ocurre; sabemos que la varicela la tienen la mayoría de los niños, y algo que hay que dejar muy claro es que esto no significa que los niños que tengan varicela van a tener esclerosis múltiple. Ya se ha despertado mucha inquietud en ese sentido, pero eso no pasa. Lo que ocurre es que la varicela se presenta en la mayor parte de los niños y después, en la etapa adulta, en los adultos mayores hay una proporción no muy grande en la que el mismo virus queda “medio dormido” en los ganglios intercostales. Se trata de lesiones muy dolorosas, y es el mismo virus de la varicela el que las produce. Nosotros estamos encontrando que se asocia a otra enfermedad, a la esclerosis múltiple. En los niños es varicela, en los adultos mayores es herpes zoster, y ahora, por alguna razón que debemos entender, se asocia en los jóvenes de 20 a 40 años a la esclerosis múltiple.

–En los pacientes que examinan, ¿“se da esta secuencia de la varicela hacia el herpes y luego esclerosis?

–No necesariamente toda la secuencia. La enorme mayoría –no sé si todos, tendría que revisarlo–, han tenido varicela, pero insisto: todo el mundo, para decirlo sencillamente, tiene varicela, y, sin embargo, la secuencia hacia la esclerosis múltiple es relativamente baja.